La villa Saliacum, dont le nom suggère une origine gallo-romaine, est attestée dès 971 dans le cartulaire de l'abbaye de Saint-Aubin d'Angers. La charte fait mention du don de la saline Cohfort, par l'évêque de Vannes, Auriscundus, aux moines bénédictins de Saint-Aubin d'Angers. À cette date, Saillé est vraisemblablement un domaine agricole comme l'atteste le qualificatif de villa.
Au XIe siècle, Saillé appartient à la seigneurie de Guérande nouvellement constituée. Avant 1084-1112, Bernard de Guérande, ancien viguier de Guérande, devenu clerc en 1066, donne à l'abbaye de Saint-Aubin des terres qu'il possédait en propre. Son successeur, Rohaldus, vient compléter ces dons, peu de temps après par deux parts d'un moulin sis à Saillé. Le 14 avril 1096, le pape Urbain II confirme les possessions de Saint-Aubin à Saillé mais aucun indice dans le texte n'indique encore l'existence d'une église ou d'un prieuré à cette époque. En revanche, la bulle du pape Pascal II en 1101 mentionne l'ecclesia Sancti Nicolai de Salliaco ce qui autorise à proposer un terminus ante quem autour de cette date pour l'érection du prieuré. Le prieuré est dédié dans un premier temps au culte de Saint-Nicolas, évêque de Myre, alors en plein essor en Occident. Une première agglomération d'habitat se fixe peut-être à partir de cette époque autour de la chapelle prieurale, au centre de l'île, mais en l'état des connaissances rien ne permet de l'affirmer.
En 1206, Saillé passe avec la ville de Guérande sous l'égide d'Eon de Pontchâteau, suite au partage de la châtellenie ordonné par Philippe Auguste. Si l'acte de partage mentionne le burgus de Guérande, il n'en est pas de même pour Saillé qui à cette date reste visiblement un simple village. Dans les premières décennies du XIVe siècle, Saillé appartient aux Montfort comme le confirme un acte du 26 décembre 1332. La chapelle prieurale de Saillé est alors sans doute assez renommée pour que Jean IV de Montfort y épouse en troisièmes noces Jeanne de Navarre le 11 septembre 1386. D'après Arthur de la Borderie, Jean IV de Montfort profite de cette occasion pour octroyer à l'église de Saillé, devenue Saint-Clair, un "droit de balisage" à percevoir sur chaque navire entrant et sortant du port du Pouliguen.
Le prieuré Saint-Clair joue probablement un rôle majeur à Saillé durant le Moyen Âge, rôle périclitant sans doute par la suite. Un aveu de 1459, rendu au Roi par le prieur Robert Clousiou signale la maison du priouré de Saillé avecques ses jardrins, rues et yssues et appartenances sises a Saillé joignant à l'église de monsieur Saint Cler dudit lieu de Saillé. Au milieu du XVIe siècle, souffrant visiblement de l'absence d'un prieur résident, il apparaît déjà à l'état de ruine. L'aveu de 1548, mentionne une petite vieille maison couverte d'ardoise, un four, et la masse d'une fuie. En 1677, l'aveu rendu par Antoine Lesrat, prieur commendataire du prieuré de Saint-Clair et chanoine à l'église Saint-Martin d'Angers ne mentionne plus qu'un emplacement de maison et un jardin au derrière cerné de ses murs. Le prieuré perd définitivement son titre vers 1730 lorsqu'il est réuni au Séminaire de Nantes.
Au Moyen Âge, Saillé est le centre d'une frairie importante. En 1426, la réformation de la noblesse n'y enregistre pas moins de 21 nobles. Au moins trois seigneurs laïcs (Mérionnec, Lesnérac et Trévénagat) détiennent des biens dans le village même. Dès avant 1414, le village possède une foire annuelle se tenant le 1er août. Une Grant Rue, une rue du Four et une rue du Moulin sont également signalées dans les textes dès cette époque témoignant de la mise en place d'un réseau viaire déjà développé.
On connait peu de chose sur Saillé à la fin du Moyen Âge et au début de l’Époque moderne et seuls quelques vestiges de maisons « de notables » attribuables au début du XVIe siècle (4, 6, 8 rue du Four ; manoir de la Tocnaie) témoignent de la physionomie de l'île à cette époque. Le développement de Saillé reste intimement lié à l'exploitation et au commerce du sel mais aussi à celui du vin comme en atteste la mention d'un Port-au-Vin vers 1540.
À la fin du XVIe siècle, l'essor de la grande pêche et du commerce entraîne une forte demande de sel. Pendant un siècle, de nombreux marais sont créés et les Saillotins s'enrichissent. Beaucoup des maisons actuellement visibles datent de cette période. Elles se caractérisent alors notamment par leur couverture en ardoises. En 1680, d'après un échantillon d'une centaine d'occurrences relevées dans les registres de la réformation, 83 % des logis sont ainsi couverts d'ardoises (contre 17 % de ros et de bourre).
L'activité salicole se maintient ainsi jusqu'à la fin du XIXe siècle et de nouvelles constructions viennent progressivement grossir l'agglomération faisant de Saillé le plus gros écart de la commune. En 1851, 996 habitants résident à Saillé répartis dans 249 ménages. Les professions des chefs de foyer sont à 82 % liées au travail du sel (132 paludiers, 68 sauniers). Les autres catégories socio-professionnelles se répartissaient entre les artisans (5 %), les travailleurs de la terre (4 %) et les marchands (2 %).
En 1841, sous l'impulsion du curé Surget, Saillé est érigé en paroisse et devient une succursale de Guérande. L'ancienne église de Saillé est remaniée mais elle reste inadaptée à la population. En 1855, le culte est transféré dans une église neuve mais provisoire dédiée à Notre-Dame-de-la-Salette. L'ancienne église Saint-Clair, devenu Notre-Dame-la-Blanche (voir dossier) sera finalement entièrement rasée et reconstruite en 1893. L'érection de Saillé en paroisse s'accompagne de la construction d'un cimetière rue de la Croix-Sérot.
La deuxième moitié du XIXe siècle voit aussi l'aménagement de la route salicole entre Saillé et l'étier Plinet (1867) et le percement de la rue de Léniphen donnant au bourg sa physionomie actuelle. Durant la première moitié du XXe siècle, plusieurs maisons sont reconstruites notamment rue des Prés-Garnier et rue du Ber. En 1924, la construction d'un château d'eau (détruit en 1972) permet l'adduction d'eau potable jusqu'à une borne-fontaine au centre du village.
L'histoire récente de Saillé est marquée par le rapide déclin de l'activité salicole et par l'arrivée d'une nouvelle population à la recherche d'un lieu d'habitation permanent ou de villégiature sans relation avec le marais. Dans les années 1970, un lotissement est construit rue des Gabariers.
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