Le canal du Clain est l'hériter de l'achenal du Bot Neuf, un des premiers canaux creusés au Moyen Age pour le dessèchement de la partie aval du Marais poitevin. Il semble même, de ce fait, le plus ancien parmi ceux encore en activité de nos jours. Dès 1199 en effet, l'abbaye de Moreilles entreprend de mettre en valeur les marais situés autour des anciennes îles de Moreilles et de Chaillé-les-Marais. Pour ce faire, elle creuse un canal entre l'extrémité nord-ouest de Chaillé-les-Marais (vers Tournebride) et la baie de l'Aiguillon, dont les rives se trouvent alors probablement plus en amont qu'aujourd'hui. En 1210, le canal est connecté à un autre qui part en direction de l'ouest, le Bot de Vendée (devenu canal de Sèvres). En 1274, Pierre de Velluire est autorisé par l'abbaye de Moreilles à utiliser pendant cinq ans son canal du Bot Neuf pour assécher un pré à Chaillé-les-Marais.

Comme tous les ouvrages de dessèchement, le Bot-Neuf est mis à bas par la guerre de Cent ans (dès 1267 cependant, le canal et son bot avaient été attaqués par le chevalier Maurice de Velluire). En 1526, sur décision royale, une remise en état des marais situés entre le Bot-Neuf et le canal de Luçon est décidée, et en 1559, l'abbé de Moreilles est mis en demeure de relever le Bot-Neuf et de placer une porte à son embouchure. Ces efforts sont aussitôt anéantis par les guerres de Religion. Lors de la visite des marais à remettre en état dans la région, le 28 janvier 1599, "étant au-dessous le bourg de Sainte-Radégonde (...), avons trouvé l'achenal du Bot Neuf, lequel commence et prend son cours en la rivière et achenal de la Vendée au lieu appelé la Bande, près le bourg et île de Chaillé, et s'écoule et descend ledit achenal en la mer". Le canal est alors en mauvais état, et les matériaux de sa porte ont été emportés par les troupes protestantes.

Pourtant, c'est bien ce canal que les associés des marais du Petit-Poitou, regroupés en société de propriétaires autour de Pierre Siette notamment, décident de relever, dans les années 1640, pour en faire l'un des principaux canaux évacuateurs de leur dessèchement. Le canal est toutefois prolongé vers le nord, rejoignant le canal des Hollandais. L'ancien achenal du Bot Neuf devient alors le canal du Clain (en référence à la rivière qui passe à Poitiers, ville dont sont originaires plusieurs associés au dessèchement ?). C'est sous ce nom qu'il apparaît sur la carte des marais du Petit-Poitou établie par Siette en 1648. L'ancienne appellation semble ressurgir en 1701, sur la carte de la région établie par Claude Masse : l'ingénieur du roi y mentionne le "canal du Marais Neuf ou de Sainte-Radegonde".