La Grande rue est l’une des quatre rues anciennes du bourg de Tuffé, qui se joignent au carrefour formé par la place du Général Leclerc. En réalité, elle apparaît sur le plan terrier du prieuré de Tuffé (1757-1759) sous le même nom que l’actuelle rue de l‘Étang, la "rue de Quatre Oeufs, autrement de Quatre Roues". La Grande rue était l'axe principale et peut-être le plus ancien du bourg, reliant Tuffé à la vallée de l'Huisne.

Par la Grande rue, s’étirant entre les deux anciens cimetières du bourgs (supprimés au XIXe siècle), on gagnait venant du Mans la place du marché et le prieuré de Tuffé. C’est historiquement la principale artère du bourg, comme en témoignent une certaine densité bâtie, néanmoins inférieure à d’autres bourgs voisins (Connerré, Montfort-le-Rotrou, Bonnétable) et la présence de plusieurs maisons de la fin du XVe ou du début du XVIe siècle encore en élévation. Axe passant et axe commerçant, longtemps seule rue pavée du bourg (c’est le cas en 1731), elle se signale par ses nombreuses auberges attestées au moins dès le milieu du XVIIIe siècle par le plan terrier. On trouve, du côté ouest, le Coq Hardi, l’Écu de Bretagne, les Trois Rois et peut-être plus anciennement les Trois Marches. Du côté est, deux appellations pourraient également renvoyer à d’anciennes auberges, l’Écu et la Croix Blanche.

L’essentiel du bâti de la rue est toutefois reconstruit dans le 2e tiers du XIXe siècle, notamment à la suite du plan d’alignement dressé en 1839. Un parcellaire encore assez lâche entrecoupé de cours et de jardins, comme c’est encore le cas sur le plan cadastral napoléonien de 1831, a permis de progressivement densifier le front bâti, qui aujourd’hui est presque continu de chaque côté de la voie. Les maisons se sont également développées en hauteur, la grande majorité comptant un étage et parfois un étage de comble. Plusieurs d’entre elles témoignent d’efforts d’homogénéisation des façades, comme les n° 1, 3, 5 avec leurs travées régulières et leurs décors similaires. De nombreux points communs rapprochent également les n°7 et 9 (volumes, décors des étages). L’urbanisation du quartier se poursuit ensuite par l’aménagement de la rue des Promenades (fin du XIXe siècle) et de celle de la Mairie (début du XXe siècle).

Aux XIXe et XXe siècles encore, cœur vivant du bourg avec la place dont elle semble le prolongement naturel, la Grande rue accueille de nombreux commerces au rez-de-chaussée des maisons, mais aussi une école libre de filles (puis école privée), un hospice, la gendarmerie, le bureau de poste. De ces activités, il ne subsiste aujourd’hui qu’une pharmacie, un salon de coiffure et une boucherie-charcuterie et plusieurs vitrines vides.