Au XVIIe siècle, La Droitière appartient à la famille Barbot. Ces négociants nantais construisent une maison noble en 1669. Celle-ci serait la base du château actuel. Par la suite, La Droitière devient la propriété de la famille Bazille, eux aussi négociants nantais et transformateurs. En 1732, Marie Bazille épouse Louis Thiercelin, également issu d'une famille de négociants originaire d'Orléans.

En 1783, Marie-Flore Thiercelin épouse François Guillet de la Brosse, capitaine aide-major des milices de Saint-Domingue, issu d'une famille de négociants installée à Nantes depuis 1730. En 1786, François achète une charge de conseiller-secrétaire du roi à la Chancellerie de Bretagne et dans le même temps rachète le château de La Droitière à la famille de sa femme. Suite à cet anoblissement, il engage des travaux sur le château et le parc de La Droitière. On observe la date de 1788 au milieu du fronton brisée de la lucarne axiale sur la façade est du château. Il remanie les intérieurs, embellie les façades et construit deux pavillons à l'ouest du château dont le plus au nord était la chapelle. Cette dernière est bénie le 21 juillet 1789. Ces travaux sont attribués à l'architecte nantais Mathurin Crucy. Cette affiliation peut s'avérer correcte puisque le fronton soutenu par quatre colonnes sur la façade ouest du château présente des caractéristiques similaires à celui de la Chambre des Comptes de Bretagne à Nantes, dont le gros œuvre est attribué à Crucy.

En 1805, Julien Guillet de La Brosse se marie et habite au château de La Droitière où il organise de nombreuses réceptions mondaines. Ensuite, Victoire Guillet de La Brosse, épouse M. Montsorbier en 1842. Leur fille, Victoire-Marie, se marie à Arthur de Cornulier-Lucinière en 1861. Cependant, celui-ci vend rapidement la propriété de sa femme aux frères Fleury (Jules et Victor) en 1867. Les frères Fleury sont originaires du Nord et travaillent dans le domaine de la finance à Paris : Victor est banquier et Jules est agent de change. Victor Fleury est marié à Mathilde Verne, sœur du célèbre écrivain Jules Verne. A partir de 1872, Victor entreprend plusieurs travaux sur le château. Il ajoute deux pavillons et remplace les armoiries de la famille Thiercelin par un "F". L'architecte en charge de ces modifications est Jourdan Blondel. De même, le parc est agrandi et restructuré dans la mode "anglaise". De nouvelles essences, récemment importées, sont plantées dans le parc. Victor Fleury était membre de la société d'acclimatation de Nantes. Il devient également maire de la commune de Mauves-sur-Loire en 1870. A son décès, en 1886, son frère aîné Jules continue d'habiter le château de La Droitière où il y décède en 1907. C'est la nièce de Jules Fleury, épouse de Maurice Douault, qui récupère La Droitière.

Cependant, vers 1930, un diplomate anglais, M. Gosling achète La Droitière et réalise quelques aménagements comme les écuries pour ses chevaux de course. De même, entre 1932 et 1936 il essaye de faire du château de La Droitière une "maison de cure". Dès 1937, La Droitière devient un sanatorium pour femmes. Quelques constructions sont ajoutées pour les besoins de l'activité. En 1963, le CHU de Nantes devient propriétaire des lieux et restructure complètement les intérieurs du château en 1964. De plus, l'Unité de Soins Normalisés est construit et inaugurée en 1974.

Depuis 2018, l'association des amis du Parc et du Château de la Droitière s'attache à restaurer le château et valoriser l'ensemble du site, notamment par l'ouverture au public du parc.