Des haches en silex retrouvées à la Jolivetière et à la Giraudière semblent attester d'un peuplement ou du moins d'un passage de population sur le territoire au Néolithique. Au XIXe siècle, Joseph Denais rapporte aussi la découverte d'une grande hache en pierre polie en serpentine sur la commune, sans toutefois en préciser la localisation. La Carte archéologique de la Gaule signale des vestiges datables du second Âge du Fer au Haut Moyen Âge dans la ZA des Tersettières. Au Dodineau, un grand ensemble d'enclos curvilignes organisés selon un parcellaire antérieur au XIXe siècle a été reconnu par observation aérienne, de même que plusieurs autres, de dimensions différentes, à la Rivaudière, à la Noue, à la Gohardière, aux Roches ou à la Chesnaie. Au lieu-dit le Port, sur la grève de sable, Yann Viau (INRAP) a découvert en 2018 un fragment de pirogue assemblée, non datable.

Dédiée à Notre-Dame, la paroisse du Mesnil est attestée dès le début du XIe siècle dans le cartulaire de l'abbaye de Saint-Florent. Entre 1013 et 1022, l'abbé de Saint-Florent, Giraud, cède l'église et la moitié de la paroisse à Albéric II de Montjean. Mais le lieu habité existait sans doute bien avant cette date. Le toponyme "Mesnil", en latin Masnilio, viendrait en effet du mot mansionilis signifiant "petit domaine" ou "hameau", et pourrait faire référence à une station relais sur une voie romaine. L'une d'elles, reconnue entre Montjean et la Pommeraye, devait passer à proximité du bourg.

Dès le XIIe siècle, la paroisse semble être revenue dans le giron de l'abbaye de Saint-Florent. Durant l'Ancien régime, la seigneurie du Mesnil alias de la Bretèche appartient au prévôt de Saint-Laurent-du-Mottay, puis en 1748, elle est réunie à la mense abbatiale lors de la suppression de cet office. Les seigneuries d'Ussé et de Vaugirault étaient les deux autres grands fiefs de la paroisse. Tous deux relevaient aussi de Saint-Florent.

La paroisse du Mesnil faisait partie du territoire exempt de Saint-Florent-le-Vieil, le curé étant nommé par l'abbé. Plusieurs chapelles étaient desservies dans l'église, dont la plus importante, dédiée à Saint-Jean-Baptiste, était à la présentation de la famille de la Pichonnière et à la collation du prieur de Saint-Florent.

Durant l'Ancien régime, Le Mesnil dépendait de l'élection et de la subdélégation d'Angers et du grenier à sel de Saint-Florent-le-Vieil. D'après Célestin Port, la paroisse était pauvre et comptait environ 300 défavorisés dont une grande partie dépendait de la charité publique. Les cahiers de doléances montrent une grande hostilité à la gabelle. Au XVIIIe siècle, les habitants de la paroisse se plaignaient aussi que Monsieur, frère du roi, eut mis la main sur les communs entre la chapelle de Mayet et les limites de la baronnie de Montjean pour les vendre à une compagnie. Ces derniers, encore bien visibles sur le cadastre de 1827 (communs de la Barre, de Cul-de-Bœuf, de la Barbonnière, de Millerit...), résultaient d'accords très anciens entre plusieurs vassaux de la châtellenie de Saint-Florent et étaient mis à disposition des paroissiens du Mesnil. Une grande partie en fut vendue à partir des années 1849 pour financer les grands chantiers municipaux : église paroissiale, mairie-école et la levée de Loire de Montjean à Saint-Florent-le-Vieil. Mais la vaine pâture dans les communaux, où les bêtes étaient mises en commun à partir de la Toussaint, a été pratiquée dans la vallée jusque dans les années 1970.

Le Mesnil comptait 250 feux en 1720 et 300 en 1789. En 1872, le recensement dénombre 1690 habitants sur la commune, dont 436 dans le bourg (124 maisons, 124 ménages). Les principaux écarts se situaient à la Grande-Noue (20 maisons, 60 habitants), au Rai-Granneau (20 maisons, 72 habitants), à Cul-de-Bœuf (18 maisons, 83 habitants) et à la Jolivetière (16 maisons, 80 habitants). Mais entre 1830 jusqu'à la fin des années 1940, le Mesnil connaît une longue période de déclin démographique passant de 2 233 habitants à 936 en 1946.

Deux foires annuelles se tenaient dans le bourg le jour de la Saint-Marc (25 avril) et celui de la Saint-Maurice (23 septembre). Les principales activités de la commune au XIXe siècle étaient le commerce de céréales (seigle et froment), de vin, de foin, de lin et de chanvre, ainsi que l'élevage et l'engraissement de bestiaux. Il y existait également une petite activité de tissage destinée à l'industrie choletaise. La commune comptait 4 moulins à eau et 7 moulins à vent en 1827 et 15 en 1861.

L'indicateur de Maine-et-Loire signale en 1865, 68 hectares et 62 ares de vignes et 24 hectares et 64 ares de bois sur les 1 772 hectares totaux de la commune. En 1954, 175 ha étaient cultivés en céréales, 72 ha en vignes et 25 ha en chanvre. Jusqu'à la fin des années 1990, on observe une baisse de la culture des céréales (129 ha) et de la vigne (20,8 ha), au profit d'une légère augmentation de la surface de vergers (12 ha). La production de chanvre dans la vallée a cessé en 1963 au moment de la fermeture de l'usine Bessonneau à Angers. Dans le même temps le cheptel bovin a quasiment doublé, passant de 1186 têtes en 1954 à près de 2282 têtes en 2000.

Au recensement de 2013 la commune comportait 1 468 habitants. Sur les 94 établissements économiques alors recensés, 31 % relevaient de l'agriculture, 5 % de l'industrie, 12 % de la construction, 36 % du commerce et des services et 16 % de l'administration et de la santé. Depuis le 15 décembre 2015, Le Mesnil-en-Vallée est une commune déléguée de la commune nouvelle de Mauges-sur-Loire.