La présence d'un moulin à Mestré est attesté dès 1207 où un acte relatif à un contentieux sur des dîmes mentionne les sources de l'étang de Mestré et la chaussée du moulin ("fontibus stanni de Maistre et [...] chaucheia molendini de Maistre"). Il est possible que ce moulin ait été édifié dès le XIIe siècle. Cet édifice est associé au manoir de Mestré, fief passé du seigneur de Montreuil-Bellay à l'abbaye de Fontevraud en 1287.

Des documents comptables mentionnent que le moulin est réparé à diverses reprises au cours du Moyen Âge, en 1395-1396 (charpente) et entre 1409 et 1416 (murs et toit).

Il est reconstruit en 1517 (puis affermé en 1519) et à nouveau en 1542 (affermé en 1545) et d'autres réparations surviennent dont on conserve les mentions, comme vers 1585 (charpente) ou 1613 (pignon). En 1545, le seigneur de Chavigny porte plainte contre le meunier de Mestré, qu'il accuse de détourner les eaux de son moulin de la Maumenière, situé quelques centaines de mètres en aval.

À partir du XVIIIe siècle, on peut suivre aisément les meuniers qui s'y succèdent, au fil de baux dont on conserve les textes ou les mentions (en 1700, 1706, 1715, 1722, 1727, 1736, 1738, 1744, 1766, 1772, 1778, 1785, 1789). De même, les descriptions établies lors de procès-verbaux de visite permettent pour ce même siècle de mieux connaître la structure du moulin qui, actionné par deux roues, est alors à la fois mouturier et fromentier.

Un registre de compte livre la mention que "ce moulin a été incendié presque entièrement la nuit du 24 au 25 aoust 1766". S'il semble que la structure en soit conservée, le moulin connaît alors d'importantes réparations et le fermier se voit accorder un an de remise de bail par l'abbaye.

Possession de l'abbaye, le moulin est saisi comme bien national lors de la Révolution française et vendu le 7 mars 1791. Trois associés en font alors l'acquisition pour 9.100 livres et ces propriétaires l'afferment à nouveau.

En 1842, l'administration carcérale de la Maison centrale de détention de Fontevraud décide de prendre à bail le domaine constitué à l'issue de la vente nationale de l'ancien manoir de Mestré, afin de disposer d'une surface agricole et de bâtiments pour y établir une colonie pénitentiaire. Il s'agit de mettre les enfants détenus à l'écart des prisonniers adultes dans le but de faciliter leur réinsertion sociale par l'apprentissage des travaux agricoles, sensés amender l'individu et les préparer à un métier de manouvrier.

Les 65 hectares ainsi loués offrent les terres nécessaires à cette expérimentation souhaitée par la direction de la Maison centrale, dans la foulée des principes déjà établis à Mettray, en Indre-et-Loire. Faute de place, tous les enfants incarcérés à Fontevraud ne purent toutefois être accueillis au sein de la colonie pénitentiaire de jeunes détenus de Mestré et on ne compte qu'une soixantaine de colons sur les près de 300 enfants et adolescents emprisonnés. Autour du moulin, les travaux des jeunes détenus contribuèrent au désempierrement du site et à la constitution de deux grands bassins quadrangulaires destinés à recueillir les eaux de drainage des sols environnants. Un premier bail couvre les années 1842-1856, puis est prolongé jusqu'en 1870. Dès 1856, pour accroître la colonie pénitentiaire et accueillir davantage d'enfants, l'État fait l'acquisition d'un ensemble de 400 hectares, qui relevaient de l'ancienne forêt es abbesses et s'étendent sur des terres et bois de Fontevraud-l'Abbaye et de communes voisines. En 1860, cette colonie agricole est détachée de Fontevraud pour devenir la colonie pénitentiaire de Roiffé.

Quand la colonie s'installe à Mestré, en 1842, le moulin de Mestré faisait déjà l'objet d'un bail courant jusqu'en 1848 : il n'est donc rattaché à la colonie qu'à partir de cette date. Lorsqu'elle le récupère, l'administration pénitentiaire le baille à nouveau au meunier jusqu'en 1854, ne se réservant l'usage que des grandes étables formant la partie est de l'édifice. En 1854, le bail échu, un accord survient entre le propriétaire de Mestré et l'administration préfectorale, car celle-ci « désire transformer le moulin à eau de Mestré en une usine montée à l'anglaise pour la mouture des blés nécessaires à la consommation de la maison de détention ». Le moulin est ainsi reconstruit en 1857, considérablement agrandi et doté d'un nouveau mécanisme de meunerie.

En 1870, le bail de Mestré n'est pas renouvelé par l'administration carcérale et les propriétaires récupèrent leur domaine ; le moulin modernisé est affermé à un nouveau meunier. Il fut en activité jusqu'en 1926 (date de cessation retenue par l'administration fiscale), puis devint une habitation.

La longue aile des grandes étables, à l'est, fut détruite dans le second quart du XXe siècle et un petit flanquement, à l'ouest, fut construit au début du XXIe siècle.